引言：
提起小细胞肺癌，无论是经验丰富的医生、辛勤的科研人员，还是勇敢面对病魔的患者，都会不约而同地发出这样的感叹：“难！难上加难！”作为一种高度恶性的肿瘤，小细胞肺癌一直以来都是一个巨大的挑战。
01 小细胞肺癌，难在哪里？
相对非小细胞癌而言，小细胞肺癌的发病率较低一些，约占肺癌的15%[1]，但这可不代表小细胞肺癌更好处理。与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌进展速度快、治疗难度大、预后差，这些因素共同导致了小细胞肺癌极其难以治疗的特性。
进展速度快：肿瘤细胞通过分裂的方式进行扩增，而小细胞肺癌的分裂速度尤为迅速。因此，小细胞肺癌具有较高的倍增速率、侵袭性、病情进展速度以及早期即容易出现远处转移的特点。据统计，三分之二的小细胞肺癌患者在确诊时已处于广泛期。
治疗难度大：小细胞肺癌对初次的治疗较为敏感，但容易复发耐药，耐药后二线治疗方案选择较少且疗效有限，三四线后选择更少，因此治疗选择相对有限。
预后差：接受传统放化疗的标准一线治疗，局限期小细胞肺癌患者中位生存期仅有15-20个月，广泛期患者仅有9-12个月[2]，这些统计数据表明，能够达到3年生存的患者比例极低，而存活至5年的患者则更为稀少。
02 医学不断进步的今天，小细胞肺癌的治疗有出路了吗？
相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌的治疗进展相对缓慢，除了免疫治疗外，其他治疗手段在小细胞肺癌中进展较少。根据《2023 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》[3]来看，目前小细胞肺癌的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗和免疫治疗。
局限期小细胞肺癌的一线治疗
1．手术
对于早期局限期患者，手术切除是一种标准治疗方法。研究表明，如果肿瘤仅限于单侧肺叶且患者整体状况良好，手术切除可以让患者的5年生存率从29.8%提高到47.6%！
2．化疗和放疗
对于那些无法通过手术切除的局限期患者，同步放化疗被视为优先的治疗方案，适用于多种情况：
·对于I至IIA期且术后存在N1或N2淋巴结转移的患者，进行放化疗是必要的，这可以显著提升生存率并减少死亡的风险。
·若患者术后未发现淋巴结转移（N0），则可以选择单独进行辅助化疗。
·对于不适宜手术或不愿意手术的I至IIA期患者，首选治疗方法是同步进行放化疗，其次是立体定向放射治疗配合后续的全身化疗。
·对于超出T1-2N0阶段的患者，标准治疗建议为同步放化疗。然而，如果患者无法耐受这种治疗，可以考虑采用序贯的化放疗。
广泛期小细胞肺癌的一线治疗
大部分小细胞肺癌患者确诊时为广泛期，传统的化疗虽然能够缓解部分临床症状，但癌症卷土重来的可能性极高，因此预后一般较差，5年生存率仅为6.5%[4]。
所幸，随着医学的进步，以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）为代表的免疫治疗药物为广泛期小细胞肺癌的患者带来了新的曙光。
研究表明，当免疫治疗与化疗联用时，相较于单纯的标准化疗方案，患者的整体生存时间，中位无疾病进展生存期均有提升，并且疾病进展的风险也显著降低，这也终于打破了小细胞肺癌治疗领域的僵局。目前，对于广泛期小细胞肺癌患者，免疫联合化疗是一线优先推荐的治疗方案[3,5]。
通过免疫联合化疗模式，患者的生存期得到了延长，同时出现生命危险的几率有所下降。这仿佛在坚固的痊愈大门上敲开了一道门缝，而每一款新上市的药物，每一次新公布的研究数据都是在努力将“治愈”这扇大门推得更开，带给患者更多的治疗选择和希望。而在过去的2023年9月的世界肺癌大会上，贝莫苏拜单抗四药联合方案的出现，标志着又一次的重大突破。
03 贝莫苏拜单抗四药联合方案刷新患者生存获益！
所谓四药联合指的是“贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂”四药联合方案。
贝莫苏拜单抗是一种新型全人源化PD-L1单抗，它通过直接作用于肿瘤细胞的表面的PD-L1受体，来阻止肿瘤细胞产生免疫逃逸的情况，重新激活免疫细胞对于肿瘤的杀伤作用。而其中全人源化的意思是抗体在结构和功能上与人体自身产生的抗体非常相似。这种设计减少了患者体内可能产生的免疫反应，比如非人类抗体的抗体生成（Human Anti-Mouse Antibodies, HAMA）反应，从而提高治疗的安全性和效率[6]。
安罗替尼是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，能够抑制肿瘤血管生成，通过切断肿瘤细胞的供养系统，抑制肿瘤生长。同时安罗替尼可以调节肿瘤免疫微环境，并通过联合PD-1/PD-L1单抗促进抗肿瘤免疫反应[7]，来达到治疗肿瘤的效果。
这样的联合方案对肿瘤实现了全方位的打击：贝莫苏拜单抗通过激活人体的免疫系统直接攻击肿瘤细胞，安罗替尼通过抑制肿瘤的血管生成和调节肿瘤微环境来抑制肿瘤生长，而依托泊苷和卡铂作为化疗药物，直接破坏肿瘤细胞的DNA，阻断其生长和繁殖。
理论很丰满，那现实是否骨感？ETER701研究[8]带着刷新记录的生存期告诉你，理论和现实一样丰满！
19.3个月，刷新目前主流方案的OS获益！
OS（总生存期）可谓是评估治疗有没有效果最直观的指标了，因为它很直白的表明了，到底能够活多久。ETER701研究数据显示，在四药联合的模式下，中位OS显著高于对照组，为19.3月 vs 11.9月。而更加令人瞩目的是，24个月的生存率几乎翻倍，相比于对照组的24.2%，四药联合组达到了41.8%！
相比于既往的研究数据，截止至2024年2月，ETER701研究中四药联合组与对照组相比，中位OS提升了7.4个月，接近20个月！而24个月翻倍的OS率，意味着接受治疗的患者中有更多的人能够生存超过两年，有了更多的机会活下去！
这些成果展现了贝莫苏拜单抗四药联合治疗在延长患者生存期方面的巨大潜力，同时表明即便是对于小细胞肺癌这类难治性疾病，我们也正在稳步向着实现长期生存的目标迈进。
目前最高的mPFS值！6.9个月！
PFS的意思是无进展生存期，意味着这段时间内肿瘤没有出现任何进展或恶化。ETER701研究中，四药联合组的中位无进展生存期（mPFS）达到了6.9个月！
这一数据同样刷新了记录，成为小细胞肺癌治疗领域中的一个里程碑。这意味着，在接受了贝莫苏拜单抗四药联合治疗的患者中，中位数上，肿瘤在近7个月的时间内没有出现进展或恶化的情况！同时也意味着，患者能够在更长的时间内享受到较高的生活质量，减少了因为肿瘤进展所需的进一步治疗，从而可能降低了治疗相关的不良反应和心理负担！
此外，无论患者的具体情况如何——包括是否存在脑转移、肝转移，或是吸烟史，OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）的提升在所有亚组中都表现出一致的正面效果，意味着大部分人群都能从四药联合的模式下得到获益！
创新联合，安全同行！
贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗的模式在取得了刷新历史记录的生存获益的同时，可能也会有患者担忧：这样多的药物同时使用，会不会带来难以忍受的不良反应？是否会因为严重的不良反应，不得不停止治疗，进而影响治疗效果？
ETER701研究显示，在安全性方面，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗组耐受性良好，相比化疗组，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，而且没有观察到新的不良反应的发生。这代表着多药联合的情况下，并没有增加不良反应的发生风险，也表明了在四药联合的模式在给患者带来显著生存获益的同时，展示出了稳定的治疗表现，对于接受治疗的患者来说是一个值得考虑的治疗选择！
写在最后
在小细胞肺癌整体“缺医少药”的大环境下，免疫联合化疗的模式为小细胞肺癌的治疗带来了一线光明；伴随着贝莫苏拜单抗的出现，其四药联合方案的研究成果不仅为抗击小细胞肺癌提供了新的武器，更凭借其历史性的进步拓宽了患者长期生存的可能性。
因此，小细胞肺癌的治疗之路虽然充满挑战，但随着新药物、新方案的不断涌现，我们有理由保持乐观，相信未来一定会有更多的突破和希望！
注：本文中提及的治疗方法、研究成果以及“历史最高”、“刷新历史记录”等相关描述均基于截至2024年4月的信息和研究数据，本文提供的信息旨在增进公众对小细胞肺癌治疗现状的理解，不应被视为医疗建议或指导。在采取任何治疗措施之前，建议读者咨询专业医疗人员以获得适合个人状况的建议。
参考文献：
[1] Wang QY, Peng WY, Jiang ML, et al. Research progress of immunotherapy and prognostic markers in small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020;23(3):182–188
[2]徐梦圆,张俊文,苏延军,李西川.小细胞肺癌分子分型研究进展[J].中国肺癌志,2021,24(10):734-738.
[3]2023 CSCO小细胞肺癌诊疗指南
[4] Wu C, Li F, Jiao SC. Prognostic factors for survival of patients with extensive stage small cell lung cancer--a retrospective single institution analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(10):4959–4962
[5] Zhang S, Cheng Y. Immunotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer: current landscape and future perspectives. Front Oncol. 2023 Apr 28;13:1142081
[6] Shepard HM, Phillips GL, D Thanos C, Feldmann M. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins. Clin Med (Lond). 2017 Jun;17(3):220-232.
[7] Su Y, et al. [A Case Report of Advanced Lung Adenocarcinoma Harboring KRAS Mutation Treated with Anlotinib]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018 May 20;21(5):428-430.
[8] Cheng Y, Yang R, Chen J, et al. Benmelstobart with anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for ES-SCLC: a randomized, double-blind, phase III trial (ETER701). Presented at: 2023 World Lung Cancer Conference; September 9-12, 2023; Singapore, Republic of Singapore. OA01.03.